Osuský, který toužil po vzdělání, se rozhodl opustit rodné Slovensko a v roce 1906 odešel do Ameriky, kde nejprve studoval ve Springfieldu teologii a později v Chicagu filosofii, práva a přírodní vědy. V roce 1915 byl promován doktorem práv a stal se spolumajitelem advokátní kanceláře Sinden, Hassal, and Osuský Law Firm v Chicagu. Od svého příchodu do USA se angažoval ve slovenském krajanském hnutí. V roce 1915 založil a redigoval krajanské noviny Slovenské slovo a Slovenský týždenník. V roce 1916 se stal místopředsedou Slovenské ligy v Americe, která ho vyslala spolu s Gustavem Košíkem do Evropy, aby dohodli pravidla její spolupráce s českým zahraničním odbojem, v jehož čele stál Tomáš Garrigue Masaryk. Osuský se brzy zapojil do plánů likvidace zastaralé habsburské monarchie. V Paříži se také seznámil s Edvardem Benešem. Od července 1917 Osuský organizoval a řídil v Ženevě tiskovou službu pro pařížskou Národní radu a úzce spolupracoval se zvláštním vyslancem USA George D. Herronem, důvěrníkem amerického presidenta Woodrowa Wilsona. Počátkem roku 1918 pomáhal organizovat československé legie v Itálii. Zde se seznámil s Milanem Rastislavem Štefánikem, pod jehož vlivem se přiklonil k teorii jednotného československého národa.

Po vyhlášení samostatné Československé republiky v roce 1918 se Osuský stal vyslancem Československa ve Velké Británii. Současně se jako generální tajemník československé delegace zúčastnil příprav a jednání pařížské mírové konference. 4. června 1920 Edvard Beneš a Štefan Osuský podepsali v Trianonu mírovou smlouvu s Maďarskem. Podepsání Trianonské smlouvy znamenalo nejen konečné uznání Československa a jeho hranic, ale také přijetí nového státu mezi ostatní evropské státy a uznání Čechů a Slováků za rovnocenné členy evropského společenství. Významnou úlohu sehrál Osuský také při vytváření Malé Dohody, spojeneckého svazku Československa s Jugoslávií a Rumunskem, která byla vyjádřením koncepce evropského bezpečnostního systému pod vedením Francie.

Od roku 1919 byl Osuský představitelem Československé republiky ve Společnosti národů, kde byla jeho doménou otázka reparací. Jako člen Reparační komise a později předseda Kontrolního výboru Společnosti národů se zúčastnil řady mezinárodních konferencí a rovněž zastupoval Jugoslávii, Polsko, Rumunsko a Řecko. Během svého působení si získal důvěru všech delegátů pro svoji objektivnost a jeho mandát mu byl na všeobecnou žádost delegátů dvakrát prodloužen.

V lednu 1921 byl jmenován mimořádným vyslancem a zplnomocněným ministrem Československé republiky v Paříži, kde setrval až do pádu Francie v roce 1940. Pro československou zahraniční politiku mělo pařížské vyslanectví rozhodující význam, protože právě o spojenectví s Francií opírala ČSR svou mezinárodní bezpečnost. Během svého působeni v Paříži se Osuský seznámil s mnoha významnými evropskými diplomaty a politiky. V této době byl jeho nadřízeným Edvard Beneš, který řídil československou zahraniční politiku nejprve jako ministr zahraničních věcí a později jako prezident státu. K vnitropolitickým otázkám se Osuský vyjadřoval zejména publicisticky. V meziválečném období přešel od prvotního čechoslovakismu a kritiky slovenského autonomismu až k přesvědčení, že rovnoprávný vztah Čechů a Slováků je třeba politicky a institucionálně demonstrovat, a tím se dostal do konfliktu s Benešem.

Mnichovská dohoda, kterou uzavřeli Chamberlain, Daladier a Mussolini s Hitlerem v roce 1938 a následná okupace ČSR hitlerovskými vojsky v březnu 1939 znamenaly konec první československé republiky. Edvard Beneš rezignoval z funkce prezidenta a uprchl do exilu. Osuský se však odmítl podrobit nátlaku Němců, udržel pařížské vyslanectví v činnosti a začal organizovat československý protifašistický odboj. V říjnu 1939 podepsal smlouvu s francouzskou vládou o obnovení československé armády ve Francii a v listopadu téhož roku vydal mobilizační rozkaz československým občanům žijícím ve Francii. Zřídil dva pěší pluky, které spolu s tisícem letců vytvořily základ československé zahraniční armády ve druhé světové válce. Tato smlouva později umožnila evakuaci československé armády a vojenských dobrovolníků do Anglie po pádu Francie. Za podpory francouzské vlády Osuský aspiroval na vůdčí postavení, ale jeho ambice narazily zejména u Beneše, který organizoval odboj v Londýně. V listopadu 1939 byl sice Benešem jmenován členem Československého národního výboru v Paříži a v červenci 1940 ministrem československé exilové vlády v Londýně a členem Státní rady, ale jejich vzájemné vztahy se neustále zhoršovaly. Spory se týkaly organizace a vedení československého zahraničního odboje, postavení Slováků v budoucím demokratickém Československu a Benešovy zahraničně-politické orientace na Sovětský svaz. Tyto spory vyvrcholily v březnu 1942, kdy ho Edvard Beneš zbavil všech funkcí a prakticky vyloučil z československého odboje. Osuský reagoval sérií článků, které mu však nijak nepomohly vyjít z izolace.

Mnichovská dohoda, kterou uzavřeli Chamberlain, Daladier a Mussolini s Hitlerem v roce 1938 a následná okupace ČSR hitlerovskými vojsky v březnu 1939 znamenaly konec první československé republiky. Edvard Beneš rezignoval z funkce prezidenta a uprchl do exilu. Osuský se však odmítl podrobit nátlaku Němců, udržel pařížské vyslanectví v činnosti a začal organizovat československý protifašistický odboj. V říjnu 1939 podepsal smlouvu s francouzskou vládou o obnovení československé armády ve Francii a v listopadu téhož roku vydal mobilizační rozkaz československým občanům žijícím ve Francii. Zřídil dva pěší pluky, které spolu s tisícem letců vytvořily základ československé zahraniční armády ve druhé světové válce. Tato smlouva později umožnila evakuaci československé armády a vojenských dobrovolníků do Anglie po pádu Francie. Za podpory francouzské vlády Osuský aspiroval na vůdčí postavení, ale jeho ambice narazily zejména u Beneše, který organizoval odboj v Londýně. V listopadu 1939 byl sice Benešem jmenován členem Československého národního výboru v Paříži a v červenci 1940 ministrem československé exilové vlády v Londýně a členem Státní rady, ale jejich vzájemné vztahy se neustále zhoršovaly. Spory se týkaly organizace a vedení československého zahraničního odboje, postavení Slováků v budoucím demokratickém Československu a Benešovy zahraničně-politické orientace na Sovětský svaz. Tyto spory vyvrcholily v březnu 1942, kdy ho Edvard Beneš zbavil všech funkcí a prakticky vyloučil z československého odboje. Osuský reagoval sérií článků, které mu však nijak nepomohly vyjít z izolace.

Kresby Oscara Lazara, zobrazujc n kter z len 7. valnho shroma d n Spole nosti nrod , 1926. Sbrka Osuskho, Archiv Hooverova Institutu